تبدیل سلولهای آلفا به سلولهای بتا راهی برای درمان دیابت

اول مارس 2021 - مطالعه ی جدید یک تیم تحقیقاتی به رهبری محققانUT Southwester ، نشان داد که مسدود کردن گیرنده های سلولی گلوکاگون(هورمونی که بر خلاف عملکرد انسولین عمل می کند)، با تبدیل سلولهای تولید کننده ی گلوکاگون به سلولهای تولید کننده ی انسولین، باعث درمان مدل های موش دیابتی می شود. این یافته ها که به صورت آنلاین درPNAS منتشر شده است، می تواند راهی جدید برای درمان دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2 در انسان ارائه دهد.

در دیابت نوع 2 ، بافتهای بدن به انسولین مقاوم می شوند و در نتیجه سلولهای بتا اقدام به ترشح انسولین بیشتر می کنند تا گلوکز بتواند در اختیار سلولها قرار گیرد، همین امر باعث می گردد سلولهای بتا از فرسودگی ناشی از ترشح انسولین اضافی بمیرند. در دیابت نوع 1 ، که حدود 10 درصد از جمعیت دیابتی را تشکیل می دهد، سلولهای بتا در اثر حمله ی خود ایمنی می میرند. هر دو نوع دیابت منجر به افزایش شدید سطح قند خون می شود که در نهایت باعث ایجاد عوارض احتمالی از جمله از دست دادن اندام ها و بینایی، آسیب کلیوی، کمای دیابتی و مرگ می شود.

مدیر این مطالعه پرفسور May-Yun Wang، استادیار داخلی در UTSW، می گوید: بیشتر درمان های دیابت بر روی انسولین متمرکز است، اما به هورمون ضد آن یعنی گلوکاگون که توسط سلولهای آلفا در پانکراس تولید می شود، توجه نسبتاً کمی می شود. گلوکاگون به گیرنده های موجود در سلولهای کبد متصل می شود و باعث ترشح گلوکز توسط این اندام می شود. برخی مطالعات اخیر حاکی از آن است که حذف گلوکاگون یا مسدود کردن گیرنده ی آن در حیوانات یا انسانهای دیابتی به کنترل بهتر سطح قند در آنها کمک می کند. اما چگونگی وقوع این پدیده ناشناخته مانده بود.

برای پاسخ به این سوال، پرفسور وانگ و همکارانش، از جمله پرفسور Holland، استادیار پیشین طب داخلی در UTSW که اکنون در دانشگاه یوتا مشغول است و پرفسورE. Scherer ،استاد داخلی و زیست شناسی سلولی در UTSW و مدیر مرکز تحقیقات دیابت تاچ استون درUTSW ، از آنتی بادی های مونوکلونال علیه گیرنده ی گلوکاگون در مدلهای موش دیابتی استفاده کردند. آنتی بادی های مونوکلونال پروتئین های ساخته شده توسط انسان هستند، که مانند آنتی بادی های انسانی عمل می کنند و به سیستم ایمنی کمک می کنند که هر آنچه را که به آنها متصل می شود، شناسایی و خنثی کند.

در یک مدل موش،PANIC-ATTAC  (آپوپتوز سلولها بتای جزایر پانکراس از طریق فعال سازی هدفمند کاسپاز 8) ، جهش ژنتیکی باعث می شود وقتی این موش ها تحت تیمار با یک ماده ی شیمیایی قرار گیرند، سلول های بتای پانکراس موش به طور انتخابی از بین بروند. هنگامی که سلولهای بتا این حیوانات از بین رفتند، محققان به آنها آنتی بادی های مونوکلونال علیه گیرنده ی گلوکاگون را تزریق کردند. درمان هفتگی با آنتی بادی ها به طور قابل توجهی قند خون جوندگان را کاهش داد، تاثیری که حتی هفته ها پس از توقف درمان ادامه یافت.

تحقیقات بیشتر نشان داد که تعداد سلولهای پانکراس این حیوانات از جمله سلولهای بتا به طور قابل توجهی افزایش یافته است. محققان برای جستجوی منبع این اثر، از روشی به نام ردیابی نسب(lineage tracing) برای نشاندار کردن سلول های آلفای موشها استفاده کردند. هنگامی که آنها از طریق تقسیمات سلولی این سلولهای آلفا را دنبال کردند، دریافتند که درمان با آنتی بادیهای مونوکلونال، برخی از سلولهای آلفای تولید کننده گلوکاگون را به سلولهای بتا که تولید کننده انسولین هستند، تبدیل می کند.

اگرچه مدلPANIC-ATTAC از نظر از دست دادن سلولهای بتا با آنچه در دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2 رخ می دهد، مشابه است، اما حمله خود ایمنی که منجر به دیابت نوع 1 می شود در این مدل موش اتفاق نمی افتد. محققان برای دیدن اینکه آیا سلولهای بتا تحت شرایط خودایمنی از طریق تبدیل سلولهای آلفا قابل بازگشت هستند، با مدل موش دیگری به نام موشهای دیابتی غیر چاق(NOD) کار کردند که در آنها سلولهای بتا از طریق واکنش خود ایمنی از بین می روند. وقتی به این حیوانات آنتی بادی مونوکلونال تزریق شد، سلولهای آلفا به سلولهای بتا تبدیل شدند و با وجود فعالیت خود ایمنی، جمعیت سلولهای بتا سالم ماند.

در مدل حیوانی سوم، که بیشتر از سیستم انسانی تقلید می کند، محققان سلولهای آلفا و بتا انسانی را به موشهایNOD دارای نقص ایمنی، تزریق کردند، تنها تعداد کمی از سلولهای بتا به این حیوانات تزریق شد که به اندازه ای انسولین تولید کنند که این حیوانات در مرز ابتلا به دیابت قرار گیرند. هنگامی که این موش ها آنتی بادی های مونوکلونال علیه گیرنده ی گلوکاگون دریافت کردند، تعداد سلولهای بتا انسانی آنها افزایش یافت و آنها را در برابر دیابت محافظت کرد، این نتیجه نشان می دهد که این روش درمانی می تواند برای انسان ها نیز مورد استفاده قرار گیرد.

پرفسور Holland، خاطرنشان کرد که توانایی تبدیل سلولهای آلفا به سلولهای بتا به خصوص برای بیماران دیابتی نوع 1 می تواند امیدوار کننده باشد. وی گفت: حتی پس از دهه ها حمله خود ایمنی به سلولهای بتا ، بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 همچنان مقدار زیادی سلول آلفا خواهند داشت. سلولهای آلفا در پانکراس افراد مبتلا به دیابت نوع 1 نمی میرند، بنابراین اگر بتوانیم از این سلولهای آلفا برای تبدیل به سلولهای بتا استفاده کنیم، یک درمان مناسب برای هر فرد مبتلا به دیابت نوع 1، ابداع کرده ایم.

پرفسور وانگ اضافه کرد: توانایی تولید انسولین توسط خود بدن می تواند مزایای قابل توجهی نسبت به تزریق انسولین و دریافت انسولین از طریق پمپ های مورد استفاده ی بیماران دیابتی نوع 1 و نوع 2 داشته باشد. ما باید آنتی بادی های مونوکلونال مشابهی را در تحقیقات بالینی بر روی بیماران دیابتی آزمایش کنیم.

پرفسور وانگ گفت: حتی اگر افراد مبتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 تمام تلاش خود را برای كنترل گلوكز انجام دهند، حتی اگر از بهترین پمپهای پیشرفته استفاده کنند، قند خون آنها در طول روز كاملاً در نوسان است. بازگرداندن سلولهای بتا به پانکراس آنها می تواند به بازسازی تنظیمات طبیعی بمراتب بهتر کمک کند، و تنظیم قند خون و کیفیت زندگی آنها را بطور قابل توجه ای بهبود بخشد.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210301171025.htm